基于神经网络的头孢菌素发酵控制系统研究
2007-04-18 17:18:46   来源：中国酿造   评论：0 点击：

1头孢菌素发酵的工艺流程

头孢菌素对革兰阴性菌具有较强的作用，具有耐酸、高效、低毒的优点，临床适用于敏感菌所致的诸如呼吸道、败血症及各类软组织感染。现代化的头孢菌素生产通常是在大型生化反应器中，由丝状菌在液体中培养而获得。这种生产工艺是基于微生物极其复杂的生化反应原理，它的基本原料是油、氨水、硫酸铵和消泡剂等。对于这种生化反应的操作，以往人们是凭实践经验来进行，由于缺乏生化反应过程参数的测量和控制系统，使得产品成本和操作费用大大增加。近些年来，随着计算机、网络、图形和通讯技术的发展，用DCS实现生化控制已经日益显现其优越性：较大的数据处理能力、复杂控制算法的实现及设备风险的分散性等。在生化控制中需要解决3个方面的问题：一是参数测量；二是过程控制；三是控制算法的优化。典型的耗氧型生化反应系统测量与控制过程如图1所示。

2参数测量

2.1物理参数测量在生化过程中，其基本的参数测量可以分为3类：物理参数、化学参数和生物参数。物理参数测量是基础，这些参数通过测量变送后形成4mA~20mA电流信号，以便被控制系统接收和处理。分别为：Tt-生化反应器温度，℃；Pt-生化反应器压力，MPa；Fa-空气流量，m3/min；Fw-冷却水流量，t/h；Twi-冷却水进口温度，℃；Two-冷却水出口温度，℃；Vm-搅拌电机转速，r/min；Im-搅拌电机电流，A；Ht-液面高度，m。

2.2化学参数测量生化过程的参数测量中，化学参数有2个，分别是pH值和DO值，这2种测量方法都是基于电化学方法的，最后也变送成4mA~20mA电流信号。pH值即酸碱度值。pH值的测量是基于电势测量原理，2种或多种金属导体通过1种或多种电解质溶液时彼此连接，形成一个电流回路，具有很高输入阻抗的测量回路将这2个电极连接起来，所测得的电势值经过换算处理后就形成了pH值。

DO值即溶解氧浓度值（简称溶氧值），基于极谱分析法原理，用1支滴汞电极做工作电极，在不断改变外加直流电压进行电解的工作过程中记录电流-电压曲线，由于可以氧化（或还原）物质在电极上迅速发生电极反应，造成了浓差极化，从而产生扩散电流，扩散电流的大小与参加电极反应的物质浓度成正比，经过换算后就形成了溶氧度。

2.3生物参数测量生物参数测量包括呼吸参数（其中有氧利用率、二氧化碳释放速率和呼吸商）、微生物发酵热的测量等。以物理和化学参数为基础，通过物料平衡可以近似计算出这些参数。氧利用率OUR的计算：OUR=（21%-O2出%）·Fa/V二氧化碳释放速率CER的计算：OER=CO2出%·Fa/V呼吸商RQ的计算：RQ=（21%-O2出%）/CO2出%式中：Fa———为空气流量，m3/min；V———为反应液体积，m3。显然，这些参数对于工艺过程控制是至关重要的，也是工艺控制中的难点。

3网络结构与接口方案

图2是基于某制药厂头孢菌素发酵车间设备分布绘制的DCS网络结构图。工程师站提供给技术人员绘制工艺图形、编写控制软件和调试现场设备；操作员站是给现场工作人员监控工艺过程用的，操作员没有使用系统资源的权限。两者之间通过权限进行区分，其内部网络分为2层：第1层为CNET网，用于连接各工程师/操作员站及与过程站中的主控制器进行数据交换；第2层为I/ONET，用于主控制器与I/O板卡之间的数据交换，这些板卡是基于M68000和MCS51系列高性能单片机，采用主从通讯方式。I/O板卡根据信号的性质不同分为Ain、Aout、Din和Dout，图中绘出了它们与各类测控信号之间的接口方式，这只是其中一小部分典型单元。在整体上，现场工艺设备包括17个发酵大罐、9个中罐和4个小罐，所有信号均按照这种方式进行连接。

4生化过程控制

从图1所示的发酵工艺流程来看，其控制类型可以分成2类：以顺序控制为特征的补料控制和以回路调节为特征的连续控制，这2种控制各有其特点，而且是发酵过程控制中的基础部分，也是今后实现智能控制的前提。4.1单电极补料控制单电极补料控制适用于硫酸铵、油和消泡剂等的补料操作。在连续或半连续发酵过程中，补料控制是最基本的，其特点是：一是控制的顺序性。计量罐的进料和出料控制是严格互斥的；二是实时性强。通常补料罐的容积为1L或2L，当原料液体接触上电极的瞬间，控制系统必须立即停止给料，否则液体就会溢出，这对控制系统的快速响应有极高的要求。单电极定量补料原理及时序图如图3。该装置由补料罐、电磁阀、气动开关阀、电极和逻辑控制单元组成。补料罐通常是由不锈钢或其他耐腐蚀材料制成，原料进口及出口均在罐的底部，其中V1是进料控制阀，V2是出料控制阀，这2个阀的动作严格按照如图3所示的时序执行，每次补料开始，首先进行加率值的设定，在把状态设置为自动状态后，控制逻辑单元会计算出经过多少时间启动1次补料动作。1个完整的补料动作可以分为4个阶段：等待时间tw、进料时间ti、物料接触上电极时间Δt和出料时间to。其中tw时间是根据加率值计算出来的，其计算公式为：tw（s）=3600/（rate/count）式中：rate———加率值，即每小时加入的物料，L/h；count——加率常数，指的是补料罐的容积，L。例如：工艺上要求加率值设为40L/h，补料罐的容积为2L，代入公式并计算得tw=180s，即每隔180s启动1次补料动作。显然，这个时间是相对固定的，然而，其后的3个时间段的持续时间是不固定的，它受到物料的黏度和杂质、仪表供气压力等因素的影响。但是，这3个时间段都设置了上限报警时间，如果实际运行中超过了报警值，系统就会发出报警，以提醒用户注意或做相应的处理。系统设置为手动时，可以对进料阀和出料阀进行强制动作，该功能通常适用于设备检修状态。4.2双电极补料控制双电极补料控制适用于氨水的补料操作。头孢菌素的生产和菌体的生长都依赖于发酵液的pH值，而且仅在较狭窄的pH范围内才能得到优化生长，因此，在发酵过程中必须严格控制pH值，以维持最佳的生长和生产条件，当发酵液的pH值有少量波动时，可以通过加入氨水或酸来中和，当pH值>8时，头孢菌素的生长会停止。和单电极补料控制相比，双电极控制法在装置上仅仅增加了一个判断液位下限的电极，然而，这使得补料控制的复杂程度进一步提高。一般而言，1次进料后，可以分若干次出料控制，这主要基于输出的脉冲宽度和频率，取决于发酵罐中的pH值和控制器设定值之间的偏差。如果偏差小，每罐的出料次数增加，每次的出料量少，而且等待时间也会相应延长，以维持控制的精度。和连续调节阀相比，这种脉冲式调节的最大好处在于开关阀是没有泄漏量的，同时也可以达到很高的控制精度，其特点是时间序列的判断和控制比较复杂。双电极定量补料原理及时序图如图4所示。

4.3消泡控制在头孢菌素的发酵过程中，特别是在生化反应前期，微生物生长旺盛，并且搅拌机的启动和空气通入量的加大，反应液上浮得厉害，稍有不慎，就有可能产生逃液现象。此时，必须及时加入消泡剂，以减少泡沫和防止反应物上升。另一方面，化学消泡剂的使用还可能对发酵过程产生副作用，目前，最新的消泡方法是定量补水，即通过时序控制将水加入到发酵液中，这种消泡方法对发酵过程的影响将大大减少。传统的消泡控制是采用电极测量法，其致命弱点是电极的可靠性较差，容易失灵。而基于时序控制的消泡控制的思路：根据工艺状况设定一个消泡加率，由此可以计算出经过多少时间补充1次消泡剂，消泡剂1次装满补料罐，然后分若干次均匀下料，其时序过程如图5所示。这个时序过程似乎与氨水补料类似，但在本质上是有区别的，在消泡的整个T周期中，td一般可以设为固定的，tw1、tw2等可以根据tw的周期进行变化，同时，tw的值必须有1个最小上限（即足够的时间宽度），否则，本周期消泡控制未完成时，下1个周期又开始了，形成逻辑冲突，而氨水的控制不存在这样的问题。

4.4基于神经网络补料控制的研究对3种典型的定量补料控制的设备结构和原理进行分析，不难发现这种控制方法中其原料的加率是通过人工写入的，补料效果的好坏主要取决于加率参数写入是否合理，是否可以通过某种方法自动地修改这些加率值，从而维持一个更为合理的生化反应过程呢？尽管影响头孢菌素发酵过程的原因很多，但还是可以从中找到一些规律。在发酵过程中，硫酸铵是一种用量较大的营养物质，补硫酸铵的多少对菌丝的代谢有很大的影响，设计一个头孢菌素发酵过程中加硫酸铵的神经网络，用于预测和在线改写硫酸铵的加率。其模型的简化表达式：Y=f（t，pH，DO，Tt，CER）……………………………………（1）式中：Y———硫酸铵的加率指标（它是一个随时间变化的函数，它决定了本罐的发酵指标）；t———发酵时间（发酵的前期、中期和后期其硫酸铵加率是不同的）；pH———营养液的酸碱度值；DO———溶解氧含量值；Tt———生化反应器温度；CER———二氧化碳释放速率。

这些值可以直接或间接测得。现在的任务是在有限的t时间内，以pH值、DO值、Tt值和CER值为历史数据，来求得各个时间段的硫酸铵加率。采用改进的BP算法对该神经网络进行训练，以确定隐层节点数目和相应的权值和阈值向量，如图6所示是头孢菌素发酵过程硫酸铵加率神经网络模型，其基本算法为：

Y’=f（j!W（k）ijO（k-1）j+!（k）i）……………………………………（2）O（k）j=f（j!W（k）ijO（k-1）j+!（k）i）……………………………………（3）W（k）ij（t+1）=W（k）ij（t）-"#（k）iO（k-1）j+a[W（k）ij（t）-W（k）ij（t-1）]……（4）!（k）i（t+1）=!（k）i（t）-"#（k）i+a[（!（k）i（t）-!（k）i（t-1））]……………（5）式中：Y’———为网络输出值；O（k）i———各神经元输出值；W（k）ij———各层神经元间的权值；!（k）i———各神经元的阈值；"（k）i———各神经元误差信号；a———惯性常数；#———学习步长；i，j———各层神经元的序数；k——层序数。

对于三层网络，输入层为第0层，隐层为第1层，输出层为第2层。定义误差函数为：Ep=12Li=1!（Y’ip-Yip）2………………………………………（6）式中：P——样本序数；L———输出层神经元数；Yi———输出各层的目标值。定义误差信号算式如下：输出层误差：$（k）i=Yi（1-Y’i）（Y’i-Yi）……………………………………（7）隐层误差：%（k）i=O（k）i（1-O（k）i）!W（k+1）gi&（k+1）gi…………………………（8）约束条件：（Y’i-Yi）≤5L/h…………………………………………（9）经过现场的数十次离线和在线试验，大约80%的数据能够符合约束条件，余下的数据超出约束条件，这说明神经网络在预测这个特定的发酵控制上是基本稳定收敛的，它在工程上的意义表明：尽管发酵过程的生化机理非常复杂，但是通过合理地调整某种原料，例如硫酸铵的补料，仍然可以取得比较满意的控制效果。

5结束语

头孢菌素发酵是复杂的生物化学反应过程，具有高度的非线性、时变性和不确定性，很难通过数学解析或试验法得到一个精确的数学模型。就补料过程而言，随着发酵的进行，微生物的生长和生物代谢都要求连续不断地补充营养物质，使微生物沿着优化的生长轨迹生长，以获得高产的微生物代谢物。目前为止，还没有一种仪器能在线测量微生物的浓度和代谢状况，这使得补料控制极为困难，一般的发酵工业生产过程是依据实验室大量的试验结果，从而得出一个近似的补料轨迹线并用此指导补料过程，但是这种方法指导下的补料控制效果还要受到其他不确定因素的影响，就目前而言，精确的理化参数测量、执行机构稳定的工作状态和智能优化算法的合理使用会使发酵工艺朝着理想的方向发展。