浅谈糖肽类抗生素的研究进展
2009-10-23 13:38:08   来源：本站原创   评论：0 点击：

  长期以来，抗生素广泛用于各种感染性疾病的治疗，但由于抗生素的不合理使用，导致新的耐药形式及耐药菌株不断出现。20世纪后半阶段，革兰阳性菌在医院感染中的比例显著上升，其耐药性也日趋严重和复杂，多重耐药性问题成为人类面临的严峻挑战之一［1］。糖肽类抗生素（Glycopeptides）即D-丙氨酰-D-丙氨酸结合性并具有七肽结构的一类抗生素，在临床常用于由革兰阳性菌尤其是葡萄球菌、肠球菌和肺炎链球菌所致严重感染性疾病的治疗，代表着治疗这些严重感染性疾病的最后防线。但随着这类抗生素的临床应用逐渐扩大及临床用药中的不合理现象，导致了耐药问题的发生并有流行的可能［2］。因此，对研制和开发新的抗菌活性更强的药物提出了迫切的要求。下面就近年来糖肽类抗生素的研究进展作一综述。

    1  糖肽类抗生素的作用机制

    糖肽类抗生素对几乎所有的革兰阳性菌具有活性，包括主要病原菌如凝固酶阳性或阴性葡萄球菌、各组链球菌、肠球菌（包括粪肠球菌和屎肠球菌）、棒杆菌、厌氧球菌和单核细胞增生李斯特菌。天然耐受糖肽类抗生素的革兰阳性菌有乳杆菌、明串珠菌、片球菌和诺卡菌。革兰阴性菌一般对糖肽类抗生素不敏感。

    以D-丙氨酰-D-丙氨酸（D-Ala-D-Ala）为末端的细菌细胞壁小肽为糖肽类抗生素的特异性作用靶，糖肽类抗生素通过抑制细菌细胞壁生物合成中的2步酶促反应或其中之一，即转糖基作用和转肽作用，阻遏细胞壁的合成，最终导致细菌细胞死亡。糖肽类抗生素七肽骨架的立体结构形成了一个羰基化的“受体袋”，主要由疏水性结构组成，与作用靶的D-丙氨酰-D-丙氨酸末端相匹配。在某些情况下，糖肽类抗生素的活性与抗生素和靶分子肽聚糖前体的亲和力直接相关，但也与糖肽类抗生素-肽聚糖二聚体的稳定性有关。有些糖肽类抗生素如万古霉素还可改变细菌细胞膜的渗透性，并选择性地抑制细菌RNA的合成。

    2  糖肽类抗生素的耐药变迁及耐药机制

    万古霉素耐药性肠球菌（Vancomycin-resistant Enterooocei，VER）首次出现于20世纪80年代，而后呈现出不断增长的趋势，在美国已成为医院内感染的最主要的病原菌之一，在世界范围内已引起数次医院内爆发流行。近期又出现糖肽类中介敏感金黄色葡萄球菌（Glycopeptide-intermediate Staphylococcus Aureus，GISA）。糖肽耐药基因可由转座子、质粒携带，通过细菌间的接合作用来传递，使肠球菌中糖肽耐药率不断增加，而且许多万古霉素耐药性肠球菌还对其它抗生素（如β-内酰胺类和氨基糖苷类抗生素）耐药，给万古霉素耐药性肠球菌感染的临床治疗造成很大的困难。另一方面，已发现一些甲氧西林耐药性金黄色葡萄球菌（methicillin-resistant staphylococcus aureus，MRSA）临床分离株对万古霉素和替考拉宁的敏感性减弱［3］。

    糖肽耐药基因不仅在肠球菌间传播，而且可传递至肠球菌外的其它细菌。

    金黄色葡萄球菌对糖肽类敏感性降低的机制包括：（1）Krzysatof等［4］研究认为，由于GISA细胞壁结构改变，细胞壁中未酰化氨基酸增加，使其结合万古霉素能力增加，阻碍万古霉素进入胞质活性部位，从而逃避万古霉素作用，仍能缓慢生长，故提出“药物捕获（Drug-Capture）”的耐药机制；（2）Beatriz等在实验室用万古霉素平板逐渐筛选出对万古霉素耐药性越来越高的菌落，并发现GISA菌株PBP2量均比MRSA增多，由此推测，增加的PBP2与万古霉素竞争结合肽聚糖前体的靶位，从而抑制万古霉素活性。

    耐万古霉素肠球菌耐药性分为固有耐药和获得性耐药，由多种耐药基因引起，目前已知5种，即VanA、VanB、VanC、VanD、VanE。VanA为诱导性耐药表型，可通过接合作用转移而获得，对万古霉素（MIC≥64 mg/L）、替可拉宁（MIC≥16 mg/L）高度耐药；VanB型耐药性与VanA很相似，为诱导性耐药型，但VanB型菌株对万古霉素的耐药水平各异（MIC≥4 mg/L），对替考拉宁（MIC 0.5～l mg/L）敏感；VanC型肠球菌具有固有性低水平万古霉素耐药性（MIC 16 mg/L)，对替考拉宁敏感（MIC 0.5～l mg/L）；屎肠球菌BM4339是新的糖肽类耐药表型— VanD型，对万古霉素固有耐药（MIC 64 mg/L），并对替考拉宁低水平耐药（MIC 4 mg/L）；粪肠球菌BM4405为新的获得性糖肽类耐药表型—VanE型，具有低水平万古霉素耐药性（MIC 16 mg/L），并对替考拉宁敏感（MIC 0.5 mg/L）。VanA、VanB、VanE为可诱导型基因，三代头孢菌素如头孢他定、氨基糖苷类、万古霉素可诱发，常见于粪肠球菌和屎肠球菌，是医院感染控制的主要对象。VanC为结构型，多由鹑鸡肠球菌引起，不具有传播性，属天然耐药株。

    3   新型糖肽类抗生素的研发及应用

    万古霉素和替考拉宁是目前临床仅有的两种糖肽类抗生素，可有效治疗临床多重耐药革兰阳性菌引起的感染。随着主要致病菌革兰阳性葡萄球菌和链球菌等耐药菌的发展，寻找新的糖肽类抗生素已成为临床治疗迫切的需要。

    3.1  达巴万星（Dalbavancin）

    达巴万星是由Vicuron公司推出的一种新型半合成糖肽抗生素，为替考拉宁类似物A40926的衍生物。

    达巴万星的血浆半衰期为5～7天，血浆浓度高且持续时间长，每周一次用药是可行的。Goldstein等［5］研究显示，达巴万星对临床分离的8株葡萄球菌MBC≤0.05 μg/mL，MIC为0.03～0.12 μg/mL，对万古霉素中介敏感金黄色葡萄球菌菌株的MIC为1 μg/mL，对化脓性链球菌的MBC及MIC均为 0.008 μg/mL，表明达巴万星对革兰阳性菌感染提供了重要的治疗选择。目前，临床试验表明达巴万星有望用于治疗由多重耐药菌所致的皮肤和软组织感染及导管相关的血源性感染。

   3.2  奥利万星（Oritavancin）

    奥利万星是美国礼来公司开发的一种新型糖肽类抗生素，为万古霉素结构修饰而得。本品与万古霉素结构相似，仅第六位氨基酸残基上多一个氨基糖，但抗菌活性比万古霉素大很多，其抗菌活性见表1。表1  奥利万星对革兰阳性病原菌的抗菌活性［6］（略）

    临床试验证明奥利万星在药动学和药效学方面表现了良好的稳定性。实验数据表明本品半衰期比较长，约为8 d，作用效果持久，单次给药一周后，只有少于1％和5％的药物分别从粪便和尿液中排泄掉。临床研究表明本品抗菌谱与万古霉素相似，作用特点有：抗菌谱覆盖VRE、MRSA，对GISA有一定作用；具有快速的杀菌作用，包括对胞内肠球菌和葡萄球菌的作用；半衰期长，仅需每日一次给药。美国新墨西哥州大学药学院报道，本品治疗复杂性皮肤及软组织感染疗效不亚于万古霉素/头孢氨苄联合治疗组［7］。

    3.3  雷莫拉宁（Ramoplanin）

    雷莫拉宁于1984年由意大利Bruno等人在游动放线菌中首次分离得到。其基本结构为17个氨基酸残基首尾相连组成的一个缩肽环状骨架以及两个D-甘露糖分子和不同的酰胺成分组成。

    雷莫拉宁对大多数革兰阳性菌的MIC<1 μg/mL，对金葡菌ATCC25923的MIC为0.5～1.56 μg/mL，对屎肠球菌的MIC为0.1 μg/mL，对枯草芽孢杆菌的MIC为0.03 μg/mL［8］。在雷莫拉宁的I期临床实验中，健康志愿者口服给药，结果显示机体对雷莫拉宁有很好的耐受性和较低的利用度，说明该药物适用于治疗胃肠道感染性疾病而且对机体相对安全。单剂量的药物动力学研究表明雷莫拉宁对艰难梭状杆菌引起的腹泻有较好的治疗作用。雷莫拉宁于2004年由Genome Therapeutics（Oscinet Pharmaceuticals）公司向美国FDA提出申请并获得快速审批，其适应证为用于治疗梭状芽胞杆菌引起的痢疾。除了该适应证外，雷莫拉宁还正在进行其他项目的临床研究，如口服用于治疗癌症病人VRE引起的血液感染的III期临床实验。

    综上所述，针对多重耐药菌的抗菌药开发已成为抗感染药物研究的焦点，新型糖肽类抗生素的研发上市，有望在革兰阳性菌引起的严重感染中发挥治疗作用，为临床治疗严重感染性疾病带来新的希望。

【参考文献】
  ［1］ Pootoolal J,Neu J,Wright GD.Glycopeptide antibiotic resistance ［J］.Annual Reviews of Pharmacology and Toxicology,2002,42:381- 408.

［2］ Livermore DM.Antibiotic resistance in Staphylococci ［J］.Int J Antimicrob Agents,2000,16 (Suppl 1):3-10.

［3］ Micek ST.Alternatives to Vancomycin for the treatment of methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections ［J］.Clinical infectious diseases,2007,45(Suppl 3):184-190.

［4］ Krzysatof S,Alexander T.Inhibition of cell wall and autalysis by vancomycin in a highly vancomycin resistant mutant of staphylomecus aureus ［J］.J Bacteriol,1997,179(8):2557-2566.

［5］ Goldstein BP,Draghi DC,Sheehan DJ,et al.Bactericidal Activity and Resistance Development Profiling of Dalbavancin ［J］.Antimicrobial Agents and Chemotherapy,2007,51(4):1150-1154.

［6］ Allen NE,Nicas TI.Mechanism of action of oritavancin and related glycoprptide antibiotics ［J］.FEMS Microbiology Reviews,2003,26:511-532.

［7］ Mercier RC,Hrebickova L.Oritavancin:a new avenue for resistant Gram-positive bacteria ［J］.Expert Rev Anti Infect Ther,2005,3(3):325-332.

［8］ Walker S,Chen L,Hu Y,et al.Chemistry and Biology of Ramoplanin:A Lipoglycodepsipeptide with Potent Antibiotic Activity ［J］.Chemical Reviews,2005,105:449-475.