原料药剂型设计与稳定性研究
2009-10-09 14:05:48   来源：本站原创   评论：0 点击：

 影响剂型设计的因素

    剂型设计是一个复杂而细致的研究过程，受多方面因素的影响。确定剂型前，应充分调查研究，了解新药的疗效和毒性，明确临床用药的要求，测定新药的理化性质，选择适宜的辅料，而且有良好的内在质量（药物的释放、吸收和生物利用度等）。理想的药物制剂应该是，有效性、安全性、稳定性、均匀性和适用性的统一。影响剂型设计的几种因素：

    临床需要

    剂型设计首先要根据医疗的需要，抢救危重病人，急症患者，或昏迷病人，选择速效剂型，和非经口服剂型，如注射剂、舌下片剂、气雾剂等；药物作用需要持久延缓的，则可用丸剂、缓释片剂、微型胶囊剂等长效剂型；局部用药，根据显效部位采用相应的外用剂型，如栓剂、锭剂等。剂型还要与给药途径相适应，经胃肠道吸收的药物选用各种口服剂型，如片剂、胶囊剂、散剂和内服液体制剂等；不经胃肠道给药，包括，注射给药（各种注射剂型），呼吸道给药（吸入剂、气雾剂），皮肤给药（洗剂、膏剂），粘膜给药（滴眼剂、膜剂）等）。

    药物的理化性质

    剂型设计要考虑药物的理化性质，以便充分发挥药物的效力，或克服药物本身的某些缺点。有时药物的理化性质对剂型的选择起决定性作用。剂型设计前，应测定药物有关的理化性质做到心中有数，以便扬长避短，或通过剂型改善提高。

    一般特性：药物的硬度、密度、结块性、流动性、可压性和吸湿性等，对制剂的成型、稳定性、崩解性等都有密切关系。味苦、有臭气的药物，病人难以接受；易挥发、易潮解、易风化的药物，要防止在使用和贮存过程中的逸散和变化，都需要选用合适的剂型。药物的各种特性，按照药典、药剂学和有关的物理学方法测定。

    多晶型现象：一种物质能形成两种以上的晶体结构，称为多晶型，药物的多晶型现象相当普遍。据Kuhnert-Brandstatte的统计，４８种甾族化合物中67%具有多晶型，４０种磺胺类药物中４０％具有多晶型，３８种巴比妥类中６３％具有多晶型。

    同质异晶体不仅物理性质不同，生物利用度和生物活性也往往有明显的差异。无味氯霉素（氯霉素的棕榈酸酯）本身无效，在体内经酯酶水解，释放出氯霉素。Ａ型在水中的溶解度小，难被酯酶水解，为“非活性型”，Ｂ型的溶解速率比Ａ型快得多，易被酯酶水解，为“活性型”，人服用后氯霉素的血药浓度Ｂ型明显高于Ａ型。

    晶型与制剂的稳定性有关。混悬剂、乳剂、软膏剂中药物晶型选择不当，会造成活性成分不均匀分布，以致产生砂砾、沉淀、颗粒长大、剂型破坏等严重现象，用不适当的晶型配制的醋酸可的松混悬液，可导致结块。

    在一定的条件下晶型之间可以互相转化。利福平分别用乙醇、丁醇、丙酮结晶，可以得到相应的ＳＶ１型、Ⅰ型和Ⅱ型，其中ＳＶ１型的溶解速率比其他两种晶型小，体内的生物有效度只有Ⅰ型和Ⅱ型的１／３。新生霉素混悬剂中有效的无定型在放置过程中容易转变成无效的结晶型，加入甲基纤维纱，可阻止转化。制剂的制造工艺，诸如熔融、冷却、研磨、加压等工序均有可能引起晶型发生变化。磺胺－５－甲氧嘧啶结晶Ⅱ型经研磨，能转变成Ⅲ型。

    因此，正确选用同质异晶体，对改善药物制剂的物理和化学稳定性，增加药物的溶解度和溶出速率，对制剂的生物利用度和疗效均有重要意义。Ｈaleblian等人主张，在确定剂型前应象测定其他物理特性一样来控制药物的同质异晶体。在选择结晶溶剂、制剂生产工艺条件时，应注意使药物晶型朝着有利于显示药效的方向变化，或防止有效晶型的转化。

    测定晶型可采用Ｘ－射线粉末衍射法、热分析技术、红外光谱法、偏光显微镜和电镜等。

   溶解度和溶解速率：药物只有溶解后方能被吸收。多数药物的溶解度和溶解速率与药物的吸收有明显的统计学相关性。一般总是希望，用药后能很快吸收，迅速秦效。对固体制剂来说，要求药物有较大的溶解度和溶解速率。难溶性和溶解速率小的药物，从固体制剂中溶出缓慢，溶解成为药物吸收的主速过程，这时溶解速率直接影响药效出现的快慢、强弱和维持的时间。一般认为，药物的溶解度低于１％和溶解速率小于1.0mg/min(cm2)都存在吸收和生物利用度问题，需要通过剂型研究改善提高。药物的溶解速率与其总表面呈比例关系。增加药物表面积，可通过微粉化或制成固体分散剂。灰黄霉素微粉化后能增加溶解速率和胃肠道吸收，使疗效提高一倍。尼莫地平与聚乙二醇（ＰＥＧ）６０００作成固体分散剂，体外溶出度比原药粉增加４－８倍。联苯双酯的ＰＥＧ－６０００固体分散剂，在人体的生物利用度比１００目片剂和微粉片剂分别提高２.３７和１.８７倍，临床剂量比片剂降低２／３。药物与聚乙烯吡咯烷酮（ＰＶＰ）制成共沉淀物，使药物失去晶形结构成为无定形，能提高溶解度；磺胺甲基异恶唑－ＰＶＰ共沉淀物的溶解度比原药提高４倍；黄芩甙－ＰＶＰ共沉淀物的溶解和溶解速率明显高于黄芩甙。将药物作成盐类也是增加溶解度和溶解速率的常用方法，新生霉素制成钠盐后，口服疗效比游离酸大５０倍，甲苯磺丁脲钠在中性介质中的溶解速率比游离酸快３００倍。少数情况，如改变药物的味道或延缓吸收，可制成难溶性盐类或前体药物，以减少药物的溶解度和溶解速率。

    粒子大小：作为原料药，粒子大小易被忽视，但做成制剂，则须符合一定的要求。药物颗粒大小能影响制剂的外观质量、色泽、味道、含量均匀度、稳定性和生物利用度等。混悬液的粒子一般控制在１０μ以下，不适当的粒度将影响混悬液的稳定性和微粒沉降速度。粒度与药物吸收关系密切，特别是溶解度小或溶解缓慢的药物。地高辛粒径为3.7μ时比粒径为２２μ时的体外溶解速率快３倍，体内血药水平高３１％。灰黄霉素粒径在２０μ以上时没有药效；如欲达到相同药效，所需粒径2.6μ的剂量仅为粒径１０μ的一半。６人服粒径分别为７５－７５０μ的非那西汀悬浊液1.5g，平均血药浓度相差９倍左右。但是，并非所有情况都是粒子越小越好，苯甲酸钠粒径为１２５－２５０μ的粗粉栓剂比粒径小于２０μ的细粉栓剂吸收快；有刺激性的药物，粒度愈小，刺激性愈大，如呋喃妥因用微粉制成的片剂，对胃肠道激性大，改用过１５０目筛的粉末作原料，呕吐等胃肠道副反应明显下降；稳定性差的药物，粒子太细，分解加快。某些长效制剂，药物在较长时间内缓慢释放和吸收，需要有较大的粒度。长效、中效、速效胰岛素锌混悬注射剂，系通过调节胰岛素锌复合物结晶颗粒大小比例来实现，含较粗的大结晶，作用时间可达３０多小时，含细微和无定形粉末，仅能维持１２－１４小时，７份结晶与３分无定形粉末的混合物作用时间介乎其中，为２４小时。至于吸收不受溶解速率限制的药物，如水溶性大和某些弱碱性药物，粒度大小不关重要，因为碱性药物的吸收经常受胃排空速率的限制，而不受溶解速率的限制。

    不同药物，不同剂型，不同用药目的，对粒子大小的要求不尽相同。测定粒子大小的方法有筛析法，显微镜法，沉降法和计数法等。

    油水分配系数和解离度：前一节分别讨论了油水分配系数和解离度对药物吸收的影响，药物的这两种性质经常是相互关联，同时起作用；即药物的吸收既取决于药物在吸收部位的pH下究竟有多少呈分子型，又与这些分子型药物有多大的脂溶性有关。据此，Ｂrodie等提出药物吸收的pH分配学说。根据这个学说，改变药物的pKa值和油水分配系数常是改变药物吸收的一种途径。红霉素的溶解度小，吸收差，制成前体药物丙酸酯后，pKa值从8.6降到6.9，脂溶性增加１８０倍，吸收明显增加，血药浓度提高２－４倍。盐酸地尔硫卓为强酸弱碱盐，其游离碱的脂溶性极大，在一系列pH条件下药物的鼻腔吸收速率常数与油水分配系数间有良好的线性关系。滴眼剂经眼的角膜透入眼球内起治疗作用。角膜组织含有脂质部分亲水部分，药物要有适当的分配系数和一定比例的分子型和离子型才有利于吸收。其他如口腔吸收、直肠吸收、皮肤吸收均与药物的pKa值和分配系数有关，pＨ分配学说也适用于药物的分面和排泄。分配系数大的分子型易透过血脑屏障，与显示中枢药理作用直接有关。肾小管的重吸收受药物pKa值和尿pＨ变化的影响；脂溶性越大，重吸收越好。与其他学说一样，pＨ分配学说也有其局限性，不能获胜解释某些药物的吸收现象，但从生物药剂学观点设计药物剂型，更好发挥药物的作用，对这些因素应加以重视。

    药物的稳定性药物的稳定性对剂型设计也十分重要。合适的剂型往往可以使药物稳定化，减少变质。复方制剂各成分之间，有时出现配伍变化，不仅要了解单药的稳定性，对各成分之间可能发生的物理或化学变化，也要有充分估计。在剂型处方确定前应对药物以及药物在制剂中的稳定性加以预测，如测定药物对热、光、氧、湿的稳定性；不同pＨ和湿度下溶液的稳定性；药物与辅料之间的稳定性；以及复方制剂各成分之间的稳定性等。根据不稳定的原因，可通过剂型设计、选择合适的辅料、控制生产条件等尽量养活药物分解破坏。维生素Ｃ片易氧化变色，特别有金属离子存在时，氧化速度成千倍地增加，制片时应控制原辅料中的铁离子，避免使用铜铁工具，处方中加入稳定剂等，水份是引起变色的另一原因，生产时应控制相对湿度在６０％以下。对湿度、湿度敏感的药物，在生产过程中尽量避免加热、润湿等操作工序，片剂可采用直接粉末压片法或干燥制粒压片剂；注射剂可制成灭菌粉针安瓿剂型。遇光不稳定的药物，宜选用避光剂型，如各种包衣和不透明胶囊等。在胃肠道不稳定的药物，可改变给药途径，如将三酰甘油做成舌下给药剂型，能提高药物的疗效。有些药物可通过微囊化提高稳定性，如维生素Ａ的微囊能防止氧,能制成稳定的复方维生素片。有配伍化的复方，可采用双层片剂，避免复方成分在制剂中接触。总之，对稳定性差的药物，应根据不同情况，在选择剂型、处方和生产工艺时采取相应的对策。