戊二酞亚胺类抗生素的研究进展
2007-12-06 22:12:29   来源：中国新药杂志   评论：0 点击：

1946年发现链霉菌产生的环己酞亚胺(cydo-heximi’le)，迄今已有20多种酞亚胺类抗生素相继被发现〕酸亚胺类抗生素结构上多有一个戊二酸亚胺六元环，丁二酞亚胺五元环状结构比较少见。在戊二酞亚胺六元环的C4上伸出一条侧链，侧链的另一段多以环状结构结束，但也有些抗生素侧链的另一端是无环的，直接以侧链结束。酞亚胺类抗生素具有抗真菌、抗细菌、抗原虫、抗病毒、抗肿瘤及免疫抑制等多种生物活性。对酞亚胺类抗生素的筛选、生物代谢、结构修饰、类似物的合成及构效关系研究吸引了很多研究人员。现对酞亚胺类抗生素及合成类似物的研究和发展现状进行综述。
1微生物产生的酞亚胺类物质
微生物产生的多为戊二酞亚胺(glutarimide)类抗生素，产生菌都是链霉菌，通常具有1一轻基一2一(3-戊二酞亚胺基)一乙基的结构部分，见图1。图1结构中的R为六元环状酮或酚结构的戊二酞亚胺称为环己酞亚胺类;R为链状不饱和酮结构的戊二酞亚胺称为链亚胺酮类;R的一端为具有大环内醋结构的戊二酞亚胺，如migrastatin类等。

1.1环己酞亚胺类环己酞亚胺类的代表结构为环己酞亚胺川，图1结构中的R为3，5一二甲基一2-氧一环己基，见图2。环己酞亚胺类抗生素具有较强的抗酵母活性，一般也抑制丝状菌生长，有些还具有抗原虫、抗病毒与抗肿瘤等作用。

环己酞亚胺抗酵母活性的作用机制为选择性抑制真核蛋白合成，对原核蛋白合成没有影响，因此，该抗生素可以选择性地抑制酵母和真菌。环己酞亚胺被广泛应用于农业病虫害的防治，另外，其在细胞水平阻断信使RNA在胞质805核糖体上的翻译，并不抑制细胞器官(如线粒体)的蛋白合成，独特的生化作用机制使其成为细胞过程研究的有力工具。
环己酞亚胺为弱酸性化合物，在pH值3一5的溶液中相对稳定，保存数周其生物活性无显著降低。在酸性和碱性条件下都易发生碳基邻位基团的立体异构化，而且，在碱性溶液中还易发生戊二酞亚胺开环。己酮环的立体异构化、不饱和化(钝酮菌素，inac-tone，见图2)或芳香化(放线菌酚，aetiphenol，见1.4)都使其生物活性幅度下降，戊二酞亚胺六元环氮原子的氢被甲基或乙基取代以后导致活性完全消失.
1.2链亚胺酮类链亚胺酮类抗生素结构中的侧链R为链状不饱和酮结构(见图3)，代表结构为链亚胺(streptimidone，S石32一AI)，1959年首次发现。1974年从strePtomyces的菌液发现了9一甲基链霉戊二酞亚胺[9(Z)一methylstreptimidone，S石32一AZ]，2年后结构被确证。

S一632一A，和S一632一AZ都有抗真菌和抗酵母活性，两者的抗真菌活性相当仁4乃。s一632一A.还有抗原
虫和除草剂活性，没有抗菌活性。S一632一A:没有抗菌和抗支原体的活性。平板琼脂法测S石32一A:的抗病毒活性，用HeLa细胞测抗脊髓灰质炎病毒活性，用鸡胚成纤维细胞(CEF)测抗新城疫病毒(NDV)、抗水泡性口炎病毒(VSV)活性，结果得到最低抑菌浓度(MIC)均为0.02拜g·mL一’。小鼠未感染流感病毒AZ(H:NZ)时预防性地给予S石32一AZ，可以保护小鼠免受该病毒的感染;但若小鼠已经感染该流感病毒，再给S一632一AZ，则观测不到抗病毒活性单次腹腔给药，未感染小鼠的肺内(10h)和血浆(16h)内可以检测到一种可以抑制病毒活性的因子，推测是一种干扰素，并由此可知S一632一AZ的抗病毒活性不是由于它本身与病毒生长周期的作用，而是诱导宿主产生干扰素造成的。同年也有报道叫s石32-A，对真核细胞的抑制作用涉及对蛋白合成的抑制，

s石32一AZ可能具有与S石32一A.相似的作用机制。何健民等〔6〕从s石32一AZ产生菌的发酵液中分离出其9一位甲基反式异构体[9(E)一methylstreptimi-done，s石犯一A。〕，对其抗病毒作用的研究证明S-632一A3具有抗3种肠道病毒(脊髓灰质炎病毒、柯萨奇病毒、埃可病毒)和抗单纯疤疹病毒I型(HSV-l)的活性。5一轻基一9一甲基链霉戊二酞亚胺是在筛选除草剂的过程中从菌株StrePtomyce、Sp.HILY-9065403中发现的，其除草活性很弱，但S石32一AZ的除草活性很强，两者均没有抗菌活性〔’]。Kondo等〔8]合成了s一32一A，的4个立体异构体，分别为(+)一(ZR，55)一S一32一A，(天然构型)，(+)一(25，SR)一S-632一A，，(一)一(25，SR)一S石32一Al和(一)一(ZR，SR)一s石32一A:。研究结果显示ZR，55构型，特别是55，是分子具有抗真菌活性的必要条件。otani等[’]从strertom”esh路ro、e叩ieus5632的发酵液中分离得到了S石32一B、和B:，其分子中侧链R为含有环氧基的链状不饱和酮结构，见图4。光谱学数据表明S石32一B，和BZ的5位碳都为S构型，6位双键是E构型，8，9位氢位于环氧环的同侧，两者的差异可能存在于2位碳或环氧环的绝对构型上，有待进一步研究。S一632一B，和BZ抗真菌谱相似，但对G+和G一菌均没有活性。分别把不同浓度的S石32一B:，B:和A:加到含人口腔上皮癌细胞(KB细胞)培养基中，3d后测得3种抗生素的半数抑制浓度(IC，。)依次是0.03，3，l拜g·mL一‘(环己酞亚胺是0.08拜g’mL一’)。用S石32一BZ进行抗小鼠白血病细胞P388的活性试验，直到80mg·kg一’的剂量也没有观察到活性。还有试验显示S一632一B，的作用主要靶点可能是蛋白合成。

S石32一C(见图4)也是从Strertom少eesh塔ro、e叩i-cu、5632的发酵液中分离得到，分子中不含戊二酞亚胺环，但从结构上很容易让人联想到其乙酞胺基取代内醋结构可由酞亚胺结构互变而来，即S一632-AZ的1’，2’位的酞胺键断裂，同时与2位轻基形成内醋结构。S一632一C特异性地对酵母菌Saccharomy-ce、sPP.有抑制活性，但活性较S一632一AZ弱。除此之外，S一632一C对其他真菌和细菌都没有明显的活性。S石32一C有弱的抑制ras比NRK细胞生长的活性。许多戊二酞亚胺类抗生素.如acetoxyeyeloheximide，环己酞亚胺和epiderstation都具有转变ras一转化细胞形态的活性，而S一632一C也具有该活性，但s石32一C没有戊二酞亚胺环。由此推测，该六元环可能不是引起ras一转化细胞形态转变的必要结构’0)。
1.3具有大环内醋结构的戊二酞亚胺Migrastatin(见图5)自2000年被发现之后[”相继有很多相关的研究报道。在戊二酞亚胺类抗生素中，migrastatin家族目前受到的关注度是最高的。截至目前，mi-grastatin已经在2个菌株的培养液中分离得到，分别是Szr叩tom)eessp.MK92943FI和Srr印tomjcesl，lat-ensi、，后者同时还产生dorrigocins{’2。Migrastatin在连接戊二酞亚胺的长链的另一端连接有一个十四元的内醋环，可以明显抑制人肿瘤细胞的锚定不依赖性生长和细胞迁移!”，因此有望开发成为治疗肿瘤细胞迁移的药物，并为研究肿瘤细胞迁移的机制提供了新的工具。Migra、*atin抑制DNA和RNA合成的活性很弱，相对环己酸亚胺，其抑制蛋白合成的能力也很弱。Migrastatin基本没有抗细菌和抗真菌的活性。

15‘)migrastarin和(I‘，，·rigoeins(见图5)是从str叩-tom，。e、尹zatensi、发酵液中发现的「’2，其中dorrigo-
cins的产量很少，但是结构比较稳定!’‘〕。Dorrig。-(in、可以看作是migrastatin的开环衍生物，migrasta-ti，，水解可以得到dorrig.，CinA，isomigrastatin水解可以得到dorrigoci;IB。有研究证明只有isomigrastatin是由5.l)lazen、15直接产生，migrastatin和dorrigocins都是15。，r，ligrastatin的生物代谢产物!”。Dorrigoeins在结构上与S一632一C相似，但是两者抗真菌谱不同{’‘一Dorrigocins可以转变ras一转化细胞形态〔’6:，且(lorrigo(·inA比dorrigoeinB转变细胞形态的活性强，但两者抑制蛋白合成的活性与环己酞亚胺相比都很弱。既然dorrigocins和环己酞亚胺都可以转变ras一转化细胞形态，而dorrigocins比环己酞亚胺抑制蛋白的活性弱很多，由此推测此类抗生素转变ras-转化细胞形态的活性可能和抑制蛋白合成无关。而且由于reduetolepmyeinA和S一632一C一样没有戊二酞亚胺环，但两者都可以转变ras一转化细胞形态，故进一步证明该六元环可能不是引起ras一转化细胞形态转变的必要结构。关于isomigrastatin的活性，目前还未见报道。DO币gocinA是目前惟一可以作用于ras蛋白加工过程中的竣甲基转移酶的天然物质。2002一2005年之间，SamuelJ.Danishefsky的实验室先后完成了migrastatin十四元内醋环和migra-statin的全合成[”，’8〕，并对migrastatin做了结构改造，初步探讨了其构效关系L’9一”。研究发现，十四元内醋环的抗癌细胞迁移活性远远高于migrastatin本身，对十四元内酷环结构简单改造后的几个产物同样也比migrastatin活性高‘2’〕。Migrastati。eZ一e3双键被氢加成以及酞亚胺氮原子上甲基化后的2个产物的活性都有升高。在migrastatin的CI3上引人基团增加空间位阻后，十四元内醋环的酷键稳定性增加，但产物抑制癌细胞迁移的活性降低很多。Lactimidomyein(见图6)分子中R侧链的另一
端为十二元内酷环，从s‘r叩tom，eesam，hibios:orus的发酵液中发现:’2，2，一。该抗生素对多种肿瘤细胞
都有较强的细胞毒活性，抑制真菌，但对细菌没有活性。NK3O424A/B(图6)是截至目前发现的最新的一个含有内醋环的戊二酞亚胺类抗生素{24。NK30424A和B是立体异构体，构型尚未确证，两者都可抑制脂多糖诱导的肿瘤坏死因子一a(TNF-a)的产生。后来在发酵液里发现4个相关的微量成分NK3O424AS一l，NK30424AS一2，NK30424BS一l，NK30424BS一2，其结构还没有最终确定，但四者的活性比NK30424A/B高〔”。NK系列化合物是由isomigrastatin在CZ一C3双键上加人半胧氨酸并在C17上经化形成的。
1.4酞亚胺酚类物质及其衍生物以放线菌酚
(aetiphenol)为代表的酞亚胺酚类物质(见图7)结构上大多有一个1一轻基一，4一二甲基取代的苯环。
放线菌酚具有除草、抗真菌和抗肿瘤活性[’6)。Ac-rikeral和epiderstatin(见“1.5”)一样，也从S，rer:o-mycespul优raceus的发酵液中分离得到的，含量很少[2，“。Actiketal对很多真菌都没有显示抑制活性，但
可以抑制小鼠表皮生长因子(EGF)诱导的鼠表皮生长细胞的DNA合成(l拜mol·L一’浓度抑制率100%)和刀豆蛋白A诱导的脾细胞损伤(20nmol·L一’浓度抑制率100%)。同时，aetiketal还抑制小鼠EGF依赖性表皮细胞株Balk/MK对〔’H」胸腺核昔酸的掺人率(les。为14.5拜mol·L一’)。值得一提的是，具有芳香环的actiketal和放线菌酚对〔’H]胸腺核昔酸的掺人率的抑制作用都低于epiderstatin和环己酞亚胺，而后两者结构上都没有芳香环。尽管actiketal这些活性比epiderstatin弱，但是aetiketal的细胞毒性较小，因此有望开发成一个新的抗癌和免疫抑制剂。aetiketal的全合成已经完成[’8〕。酚酸A(phenatieA)没有明显的抗菌活性[”〕。AH一135Y具有抗疤疹活性。农抗101一己(nong一kangIOIF)和农抗101一庚(nong一kanglolG)具有抗真菌活性。