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用均匀设计法考察庆大霉素的通氨补料工艺
2006-09-17 16:29:38 来源：不详评论：0 点击：

庆大霉素是由小单孢菌产生的广谱抗生素，多年来其发酵单位一直停滞在1000一1300u／ml，与其它抗生素比较，发酵单位没有更大的突破。近年来，在抗生素的生产过程中，通氮工艺日益被人们所认识。据行业内部报道，青霉素、链霉素、四环类抗生素等均采用了通氨补料工艺，发酵单位效价均有不同程度的提高。庆大霉素的通氨补料也曾有过报道，但只报道了对组分的改善，我们力图在发酵单位效价方面能有所提高。

　　均匀设计方法是一种新的试验设计方法，是将数论和多元统计相结合的产物，它适用于多因素多水平的试验设计。以往对抗生素发酵配方的考察多采用正交设计方法，它所需试验次数至少为n²（n为水平数），在进行多水平的试验时，其工作量很大。而采用均匀设计所需试验次数只是n次，既避免了大工作量，又可利用电子计算机方便、快速、准确地得到定量的信息。是目前制药及其它行业考察工艺条件的一个行之有效的方法。

　　根据文献调研及预试验结果，确定考察的因素及其范围如下：

　　A：KNO₃(％）^* 0.01—0.05

　　B：（NH₄）₂SO₄（％） 0.01—0.05

　　C：CaCO₃（％） 0.2—0.6

　　D：玉米粉（％） 1.0一2.0

　　E：通氨量（m1／30ml） 0.6一1.0

　　F: 黄豆饼粉（％） 1.5一3.5

　　* 注：％=g/100ml medium

　　注：通氨时间为24，36和48h

　　将A，B，C，D，E，F六因素的考察范围分成3个水平，并分别循环3次拟合成10水平，列入表1内。

表1 因素水平表

	1	2	3	4	5	6	7	8	9	10
A	0.01	0.03	0.05	0.01	0.03	0.05	0.01	0.03	0.05	0.01
B	0.01	0.03	0.05	0.01	0.03	0.05	0.01	0.03	0.05	0.01
C	0.2	0.4	0.6	0.2	0.4	0.6	0.2	0.4	0.6	0.2
D	1.0	1.5	2.0	1.0	1.5	2.0	1.0	1.5	2.0	1.0
E	0.6	0.8	1.0	0.6	0.8	1.0	0.6	0.8	1.0	0.6
F	1.5	2.5	3.5	1.5	2.5	3.5	1.5	2.5	3.5	1.5

　　选择U₁₁（11¹⁰）表，根据其使用表的规定，选取其中的1，2，3，5，7，10列，同时去掉最后一行，组成U₁₀（10⁶）表。把A，B，C，D，E和F六因素分别放在U₁₀（10⁶）表的6列上面，将对应的各因素的各水平填人表内，试验方案就安排好了，如表2所示。

表2 U₁₀（10⁶）试验方案及结果

	A	B	C	D^**	E	F	结果^* 相对值
1	1(0.01)	2(0.03)	3(0.6)	5(2.0)	7(0.6)	10(1.5)	1.001
2	2(0.03)	4(0.01)	6(0.6)	10(1.0)	3(1.0)	9(3.5)	0.941
3	3(0.05)	6(0.05)	9(0.6)	4(1.5)	10(0.6)	8(2.5)	1.013
4	4(0.01)	8(0.03)	1(0.2)	9(1.0)	6(1.0)	7(1.5)	0.946
5	5(0.03)	10(0.01)	4(0.2)	3(1.0)	2(0.8)	6(3.5)	1.178
6	6(0.05)	1(0.01)	7(0.2)	8(2.0)	9(1.0)	5(2.5)	0.999
7	7(0.01)	3(0.05)	10(0.2)	2(2.0)	5(0.8)	4(1.5)	1.078
8	8(0.03)	5(0.03)	2(0.4)	7(1.5)	1(0.6)	3(3.5)	1.178
9	9(0.05）	7(0.01)	5(0.4)	1(1.5)	8(0.8)	2(2.5)	1.107
10	10（0.01）	9（0.05）	8(0.4)	6(1.0)	4(0.6)	1(1.5)	0.969
对照号							1.000

　　* 注：结果为三批平均值；

　　** 注：D的水平经过调整。

　　按照表2一8一13中安排的条件安排试验，将每个试验号的结果分别填入表2一8一13后面的结果栏目内。

将表2一8一13中各因素的各水平对结果进行逐步回归处理。得回归方程式如下：

y=1.49＋0.94A一2.76B一0.40C＋0.033D一0.51E十0.044F （2—8一11）

R＝0.9885 F=21.33 S=0.0248 N－10

查表得=8.94 F＞ F检验通过（α=0.05）。

　　分析上述方程，可以看出：A，D，F项前面的系数均为正值；B，C，E项前的系数为负值。因此，若要使y（单位相对效价）最大，在考察范围内A，D，F应取最大值；B，C，E应取最小值。即优化条件为：A=0.05，B=0.01，C=02，D=2.0，E=0.6，F=3.5。代入上式，得：=1.200。即计算的优化号的单位相对效价为1.200。其区间估计为y=士U_α·S，α=0.05时，查表得U_α=1.96。代入上式，得：y=1.200士0.048。即在优化条件下安排试验，优化号的单位相对效价应在1.152一1.248之间。

　　按优化条件配制发酵培养基，进行发酵试验，优化号的单位相对效价实际值为1.177。在预测范围之内，发酵单位效价比对照组提高了17.7％。

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