米尔贝肟的研究进展
2009-11-18 19:17:40   来源：本站原创   评论：0 点击：

    关键词：米尔贝肟；理化性质；作用机理；临床应用；安全性；联合用药

    Abstract: Milbemycin oxime is a new kind of semisynthesis macrocylic lactone anthelminthic, which is effective against endo- and ectoparasites, and has a well-known broad spectrum with outstanding efficacy and safety, it is especially safe to the dogs that are sensitive to ivermectin. The paper made a review of its physico-chemical property, mechanism of action, clinical application, safety and drug combination.

    Key words: Milbemycin oxime; physico-chemical property; mechanism of action; clinical application; safety; drug combination

米尔贝肟（milbemycin oxime）是大环内酯类抗体内外寄生虫药物，是米尔贝霉素A₃和A₄的肟衍生物，主要用做犬的驱虫药。米尔贝肟对控制和预防大部分常见寄生虫疾病都有很好的效果。通常用来预防恶丝虫病，控制线虫、钩虫引发的犬、猫疾病及犬的鞭虫病。1997年，我国台湾地区推出诺华生产的倍脉心（成分为milbemycin oxime），作为犬猫预防心丝虫与肠内寄生虫内服药，是米尔贝肟首次在国内应用。由于米尔贝肟对体内外寄生虫均有很好的驱杀作用，并对阿维菌素类药物敏感的犬毒性较小，其应用和研究越来越受到重视。本文就目前国内外对米尔贝肟的研究进展综述如下。

米尔贝肟是米尔贝霉素D的肟衍生物。米尔贝霉素D的结构中在C-5和C-7位置含有羟基，在C-3和C-14位置有单独的双键，C-8和C-11构成共轭二烯结构。Sankyo基团对5位的烯丙基羟基基团进行化学转化^[1]，由米尔贝霉素D，A₄和A₃合成了一系列5-酮-5-肟衍生物。C-5羟基以定量的方式被MnO₂氧化成酮。这种含有酮的α，β-盐酸羟胺在二噁烷-甲醇-水中发生反应，产生一系列5-肟米尔贝霉素。5位米尔贝霉素的结构-活性关系显示5-肟的羟氨基不仅可以作为羟基的生物同电异素，还具有抗微丝蚴活性。随后，考虑到实际应用和经济价值，米尔贝霉素A₄和A₃（A₄:A₃=80:20）的5-肟衍生物最终确定为用于犬的抗寄生虫药，即米尔贝肟。

米尔贝肟主要含有米尔贝霉素A₃肟和A₄肟，其中米尔贝霉素A₄肟不得低于80%，A₃肟不得超过20%。结构式如图1。米尔贝肟为黄色结晶性粉末，有异味，易溶于n-己烷、苯、丙酮、乙醇、甲醇和氯仿等有机溶剂，但在水中不溶。

 

图1 米尔贝霉素A3肟和A4肟的结构式

Fig. 1 Structures of milbemycin A3 oxime and milbemycin A4 oxime

 

米尔贝肟是广谱抗寄生虫药，对体内、体外寄生虫特别是线虫和节肢动物有良好的驱杀作用。Lee等通过米尔贝肟对广东血管圆线虫和犬恶丝虫体外活力的神经药理学机制研究显示米尔贝肟对两种虫体的抑制和刺激效应是通过的gabergic和胆碱能机制实现的。药物与靶虫细胞上的特异性高亲合力的位点结合，影响了细胞膜对Clˉ的通透性，继而引起线虫的神经细胞及节肢动物的肌细胞抑制性神经递质γ-氨基丁酸(GABA)的释放量增加，打开谷氨酸控制的Clˉ通道，增强神经膜对Clˉ的通透性，GABA作用于突触前神经末梢，减少兴奋性递质的释放，使突触后膜产生兴奋性突触后电位减弱，突触后神经元因膜电位的去极化程度达不到阈值而不能进入兴奋状态，从而引起抑制，虫体麻痹、死亡^[2]。

吸虫和绦虫神经肌肉细胞中缺乏与本类药物发生特异性结合的位点，不利用GABA作为外周神经递质，因此这类药物对吸虫与绦虫无驱虫作用。哺乳的主要外周神经传递介质是乙酰胆碱，不受影响，虽然此类药对大脑中枢神经系统内的γ-氨基丁酸(GABA)有一定影响，但其不易通过血-脑屏障，因此在推荐使用剂量下使用对脊椎动物无毒副作用。本类药物进入到体内后极少分布到哺乳动物脑组织，因此可以选择性地作用于宿主的体内外寄生虫，而对动物宿主本身不表现作用。

3.1.1 钩虫

米尔贝肟以0.5 mg·kg^-1体重剂量内服给药，一月用药一次，连用两次，对犬钩口线虫三期幼虫感染犬的有效率为99.5%，同时对动物体内成虫的效果比对3期和4期幼虫的效果更好。米尔贝肟以0.5 mg/kg的剂量给药，对钩口线虫感染犬能起到很好的治疗作用。用米尔贝肟（0.5mg·kg^-1）对自然感染犬钩口线虫的26条杂种犬（14雄，12雌）治疗，其有效率为97.8%。Bowman等对24条自然感染犬以0.5 mg·kg^-1的剂量治疗，也得到了97.8%的有效率。以0.5和0.75 mg·kg^-1体重剂量给予米尔贝肟对自然感染钩虫成虫的有效率分别为95%和99%，但是剂量为0.25 mg·kg^-1时只有49%的有效率。

3.1.2恶丝虫

米尔贝肟对犬、猫恶丝虫的感染都能起到预防和治疗效果。以0.25 mg·kg^-1的剂量口服给予米尔贝肟对犬恶丝虫感染具有预防的全保护作用^[3]。0.25 mg·kg^-1的单剂量可完全预防感染15～60d的犬。米尔贝肟（0.5～0.9 mg·kg^-1）对猫人工感染恶丝虫有保护作用。

3.1.3 鞭虫

米尔贝肟对鞭虫有很好的治疗效果。对犬自然感染鞭虫成虫治疗有效率从97%～100%不等。但也有报道其对感染鞭虫狒狒的治疗效果比芬苯达唑稍差^[4]。

3.1.4 其他体内寄生虫

每月一次应用米尔贝肟可有效预防眼线虫，有效率为90%^[5]。米尔贝肟也可用于眼线虫感染的治疗，单次应用米尔贝肟（0.5 mg·kg^-1）对眼线虫有效率达到87.3%，再次用药达到98.2%。Ferroglio等报道，米尔贝肟能使犬每克干粪中的犬弓蛔虫虫卵数明显下降。Conboy^[6]报道口服米尔贝肟0.5 mg·kg^-1对感染环体线虫和血管圆线虫的犬也有治疗作用。米尔贝肟可以使感染旋毛线虫犬的食管瘤在95～186d内消失，米尔贝肟治疗旋毛线虫值得进一步研究^[7]。

3.2.1 犬疥螨病

米尔贝肟以2 mg·kg^-1剂量每周给药一次，连用3次，对伊维菌素敏感并患有疥螨的犬进行治疗，取得很好的效果，18个月未复发，同时未发现有副作用^[8]。以2 mg·kg^-1剂量，每10d给药一次，连用2次也可产生很好的治疗效果，治疗后犬在10个月内均未复发。

3.2.2全身性脂螨病

高剂量内服米尔贝肟对全身性脂螨病有很好的治疗效果。Miller等^[9]以2 mg/kg体重的剂量对13条犬用药，治疗后2～36月内13条犬中的12条螨全部清除。

米尔贝肟治疗全身性脂螨病还与患犬的年龄和患病的严重程度有关。Holm等^[10]应用米尔贝肟治疗患有全身性脂螨病的99条犬。小于2岁的犬归为幼年组（53%），大于2岁的归为成年组（47%）。如果削刮的皮屑不含有螨虫，或治疗后12个月内未有复发则认为犬未感染螨。按0.5～1.6 mg/kg（平均0.75 mg/kg）剂量应用米尔贝肟1～6个月（平均2.3月），85%（84/99）治愈。幼年组和成年组在剂量和治疗时间没有显著差异。幼年动物（治愈年龄平均2.97岁）的治愈率显著高于老年动物（未治愈平均年龄8.02岁）。患病初期治疗效果明显好。患有严重足脂螨病的患畜治愈率低（9/11未治愈）。

3.2.3 鼻螨

米尔贝肟对鼻螨有很好的治疗效果。Gunnarsson等^[11]对感染鼻螨并有临床症状的不同品种，性别，年龄的70只犬用米尔贝肟治疗。首次治疗1月后，68条犬不再有鼻螨感染的临床症状。Bredal等^[12]对感染鼻螨犬和疑似感染鼻螨犬共17条，用米尔贝肟以1 mg/kg内服给药3次，每两次间隔10d，米尔贝肟治疗后17条犬临床症状完全消失。

3.2.4 姬螯螨

米尔贝肟以2 mg·kg^-1剂量对19条犬进行口服治疗，一周一次，连用3周，18条犬皮屑中不再有螨，3只发现了死螨，2只有畸形卵^[13]。

尽管米尔贝肟的结构和性质与伊维菌素十分相像，但更为安全，副作用更少，甚至对伊维菌素敏感的品种对其副作用也很少见^[14]。

米尔贝肟对成年犬内服的LD₅₀大于200 mg/kg体重。

以3.8 mg/kg体重，每日一次，连用2～4月可出现神经症状。

也有研究显示米尔贝肟商品和伊维菌素有相似的安全范围，米尔贝肟在柯利犬呈现了剂量依赖关系。Tranquilli等对伊维菌素（0.12 mg/kg体重，20倍推荐剂量）有轻度反应的15条柯利犬，以5和10 mg/kg给药（推荐剂量的10和20倍）给予米尔贝肟以确定疗效。每条犬以5到10 mg/kg的米尔贝肟给药或作为不用药组。用药后4d内连续检测其中毒症状，之后每天检测一次。用药当天5 mg/kg组5条犬中有2条出现轻微的抑郁，不过24h后症状消失。用药6h后10 mg/kg剂量组5条犬均出现轻微的抑郁和共济失调。3条犬症状持续了24h。有2条犬还出现了瞳孔散大，然而有2条犬流涎过多。所有犬用药后2d症状全部消失。

米尔贝肟不宜用于感染微丝蚴的犬。Kitagawa等^[15]研究了口服预防剂量（0.25 mg/kg）和治疗剂量（0.5 mg/kg）米尔贝肟对感染恶丝虫和未感染恶丝虫犬的副作用。对未感染恶丝虫犬和恶丝虫感染但无微丝蚴犬，仅出现暂时的轻微的可视粘膜苍白，或者肠蠕动亢进，少数犬两种情况同时出现。感染微丝蚴犬出现食欲减退或废绝，可视粘膜苍白，肠蠕动亢进，呼吸症状，如轻微的呼吸困难，心音低沉。

米尔贝肟与其他药物的联合应用大大弥补了其本身的不足。米尔贝肟（0.5 mg/kg）/氯芬奴隆（10 mg/kg）对自然感染的犬弓蛔虫的有效率为91.5%^[16]，对自然感染鞭虫的有效率91.5%，对拜林蛔虫感染犬的有效率达到91.0%^[17]。米尔贝肟和吡喹酮合剂对猫弓蛔虫感染的控制十分有效^[18]，对人工钩口线虫四期幼虫和成虫的猫也显示了很好的治疗效果^[19]。

尽管用高剂量的伊维菌素也能取得很好的效果，但它可能对一些牧羊犬如古老的英国牧羊犬、澳大利亚牧羊犬，其杂交品种还可能有其他品种的犬引发潜在的致命性副作用^[20]。对苯并咪唑、左旋咪唑和阿凡曼菌素三大类药物的耐药性已经在世界很多地方出现，并且线虫对三类药物的主要基团产生了多重耐药性。米尔贝肟对体内外寄生虫的驱杀作用及其联合用药的研究为其大范围的应用奠定了基础。

[1] Tsukamoto Y., Sato K., Mio S. et al. Synthesis of 5-keto-5-oxime derivatives of milbemycins and their activities against microfilafiae[J]. Agric. Biol. Chem. 1991, 55, 2615-2621.

[2] Feng, X.P. Study of the nematode putative GABA type-A receptor subunits: evidence for modulation by ivermectin[J]. Neurochem. 2002, 83, 870–878.

[3] Tagawa M, Hara Y, Ejima H et al. Prophylactic efficacy of milbemycin oxime against multiple infection of dogs with Dirofilaria immitis[J]. J Vet Med Sci. 1994, 56(4):779-780.

[4] Reichard MV, Wolf RF, Carey DW et al. Efficacy of fenbendazole and milbemycin oxime for treating baboons (Papio cynocephalus anubis) infected with Trichuris trichiura[J]. J Am Assoc Lab Anim Sci. 2007, 46(2):42-45.

[5] Ferroglio E, Rossi L, Tomio E et al. Therapeutic and prophylactic efficacy of milbemycin oxime (interceptor) against Thelazia callipaeda in naturally exposed dogs[J]. Vet Parasitol. 2008, 154(3-4):351-353.

[6] Conboy G. Natural infections of Crenosoma vulpis and Angiostrongylus vasorum in dogs in Atlantic Canada and their treatment with milbemycin oxime[J]. Vet Rec. 2004, 155(1):16-18.

[7] Kelly P.J., M. Fisher, H. Lucaset al. Veterinary Parasitology[M]. 2008,156:358–360.

[8] William H. Miller Jr., Caroline de Jaham et al. Treatment of canine scabies with milbemycin oxime[J]. Can Vet J Volume. 1996,37: 219-221.

[9] Miller WH Jr, Scott DW, Cayatte SM et al. Clinical efficacy of increased dosages of milbemycin oxime for treatment of generalized demodicosis in adult dogs[J]. J Am Vet Med Assoc. 1995, 15;207(12):1581-1584.

[10] Holm BR. Efficacy of milbemycin oxime in the treatment of canine generalized demodicosis: a retrospective study of 99 dogs (1995-2000[J]). Vet Dermatol. 2003, 14(4):189-195.

[11] Gunnarsson LK, Möller LC, Einarsson AM et al. Clinical efficacy of milbemycin oxime in the treatment of nasal mite infection in dogs[J]. J Am Anim Hosp Assoc. 1999, 35(1):81-84.

[12] Bredal W. Use of milbemycin oxime in the treatment of dogs with nasal mite (Pneumonyssoides caninum) infection[J]. J Small Anim Pract. 1998 , 39(3):126-130.

[13] White SD, Rosychuk RA, Fieseler KV. Clinicopathologic findings, sensitivity to house dust mites and efficacy of milbemycin oxime treatment of dogs with Cheyletiella sp. Infestation[J]. Vet Dermatol. 2001, 12(1):13-18.

[14] Rudayna Ghubash, DVM, DACVD.Parasitic Miticial Therapy[J]. Clinical Theniques in Small Animal Practice. 2006, 21:135-144.

[15] Kitagawa H, Sasaki Y, Kumasaka J et al. Clinical and laboratory changes after administration of milbemycin oxime in heartworm-free and heartworm-infected dogs[J].  Am J Vet Res. 1993, 54(4):520-526.

[16] Bowman DD, Legg W, Stansfield DG. Efficacy of moxidectin 6-month injectable and milbemycin oxime/lufenuron tablets against naturally acquired toxocara canis infections in dogs[J]. Vet Ther. 2002, 3(3):281-285.

[17] Bowman DD, Ulrich MA, Gregory DE. Treatment of Baylisascaris procyonis infections in dogs with milbemycin oxime[J]. Vet Parasitol. 2005, 129(3-4):285-290.

[18] Schenker R, Bowman D, Epe C. Efficacy of a milbemycin oxime-praziquantel combination product against adult and immature stages of Toxocara cati in cats and kittens after induced infection[J]. Vet Parasitol. 2007, 145(1-2):90-93.

[19] Humbert-Droz E., Büscher G., Cavalleri D.. Efficacy of milbemycin oxime against fourth-stage larvae and adults of Ancylostoma tubaeforme in experimentally infected cats. The Veterinary Record. 2004, 154(5):140-143.

[20] Scott DW, Miller WH Jr, Griffin CE. Muller and Kirk"s Small Animal Dermatology[M], 5th ed. Philadelphia: WB Saunders. 1995, 434-441.